AML World Awareness Day 21 April 2019

Traitement

Cette section du site internet est conçue pour rappeler les dernières directives en matière de leucémie myéloïde aiguë (LMA) destinées aux professionnels de la santé.

L’objectif du traitement pour la LMA et la probabilité de sa réussite varient considérablement en fonction de la maladie et des caractéristiques du patient. Ainsi, les options de traitement varieront en fonction des anomalies génétiques présentes au moment du diagnostic, ainsi que de l’âge et des comorbidités des patients. La stratégie thérapeutique générale chez les patients atteints de LMA consiste en un traitement d’induction, et si une rémission complète est obtenue, il est essentiel de suivre un traitement de post-rémission.

Traitement d’induction

L’objectif principal du traitement d’induction est de réduire la quantité de cellules leucémiques à un niveau cytogénétique indétectable. Le protocole classique par induction « 7+3 » de la cytarabine et d’une anthracycline (idarubicine, daunorubicine, mitoxantrone) demeure le principal traitement d’induction destiné aux patients atteints de LMA. Les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et de l’European LeukemiaNet (ELN) recommandent ce traitement aux patients plus jeunes et aux personnes âgées. Grâce à ce protocole, une rémission complète est obtenue chez 60 à 80 % des jeunes adultes (moins de 60 ans) et chez 40 à 60 % des adultes plus âgés (plus de 61 ans). Le choix et la dose optimale d’anthracycline peut avoir un impact sur la survie des patients atteints de LMA. Dans le cadre du traitement d’induction, il est également recommandé d’ajouter de la cladribine à un protocole standard d’induction et de la cytarabine à forte dose combinée à une anthracycline.

Traitement de post-rémission

Les stratégies classiques de post-rémission destinées aux patients atteints de LMA en rémission consistent en une chimiothérapie intensive (consolidation) et une chimiothérapie à forte dose (intensification) suivie d’une greffe de cellules souches autologues ou allogéniques. La recommandation de greffe est déterminée par le profil du risque génétique leucémique, les scores sur des échelles établies qui prédisent le risque de décès lié au traitement et des facteurs spécifiques liés à la greffe chez le patient. Les protocoles de consolidation les plus couramment utilisés comprennent souvent des cycles répétitifs de cytarabine seule en monothérapie à forte dose ou de cytarabine suivie d’une greffe.

Le suivi d’une maladie résiduelle minimale peut guider le traitement de post-rémission chez les patients et un traitement de rattrapage préventif, notamment la greffe, peut être prodigué lorsqu’il a détection moléculaire d’une LMA réfractaire ou récidivante.

Traitement pour les patients atteints de LMA qui ne sont pas éligibles à un traitement intensif

Il n’existe actuellement aucun algorithme largement accepté pour le traitement des patients âgés ou fragiles atteints de LMA qui sont considérés comme inaptes à un traitement d’induction intensif de rémission. Plusieurs options de traitement sont recommandées pour ce groupe de patients, notamment la cytarabine à faible dose, les meilleurs soins palliatifs et les agents d’hypométhylation comme l’azacitidine et la décitabine. Le traitement des patients âgés, inaptes ou fragiles atteints de LMA est actuellement insatisfaisant et les directives de l’ELN et du NCCN recommandent d’inclure ce groupe de patients dans les essais cliniques.

Traitement de la LMA récidivante ou réfractaire

Une rechute survient chez la plupart des patients atteints de LMA dans les 3 ans suivant le diagnostic. Il n’existe actuellement aucun protocole standard pour le traitement des patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire. Toutefois, le traitement de ce groupe de patients dépend d’une évaluation des avantages attendus d’un traitement supplémentaire plutôt que des complications potentielles associées à la chimiothérapie de rattrapage. La courte durée de la rémission, les facteurs génétiques défavorables, les greffes allogéniques antérieures, l’âge avancé et le mauvais état de santé général sont les principaux facteurs des résultats enregistrés après une rechute.

Il n’existe pas de protocole standard pour le traitement de rattrapage. Les protocoles chimiothérapeutiques de rattrapage recommandés pour les patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire pour la chimiothérapie intensive comprennent le protocole IDAC (cytarabine à dose intermédiaire) avec ou sans anthracycline, le protocole MEC (mitoxantrone, étoposide et cytarabine), le protocole CLAG-M (cladribine, cytarabine, mitoxantrone et filgrastim) et le protocole FLAG-IDA (fludarabine, cytarabine, idarubicine, filgrastimine). Chez les patients inaptes à une chimiothérapie intensive, il n’existe pas d’options efficaces de traitement de rattrapage. Il est fortement recommandé de recruter ce groupe de patients dans un essai clinique, dans la mesure du possible.

Nouveaux traitements pour la LMA

Les progrès récents de la recherche ont permis d’identifier de nouvelles voies de traitement de la LMA, qui transcendent le protocole classique de chimiothérapie par induction 7+3. Ces nouveaux protocoles ciblent (traitement ciblé) divers processus cellulaires, notamment les mécanismes de signalisation, la régulation épigénétique de l’ADN et de la chromatine, l’exportation nucléaire de protéines et d’antigènes qui sont exprimés sur les cellules leucémiques par des traitements basés sur les anticorps. En 2017 puis en 2018, cinq nouveaux médicaments ont été validés pour le traitement de la LMA, dont :

La midostaurine (Rydapt) : la midostaurine est un inhibiteur de kinases qui cible plusieurs kinases et qui a une action inhibitrice du gène FLT3. Dans l’étude clinique randomisée de phase III (RATIFY), la midostaurine en association avec une chimiothérapie classique a considérablement prolongé la survie des jeunes adultes atteints de LMA de formes mutées FLT3. Aux États-Unis et en Europe, la midostaurine est approuvée en association avec une chimiothérapie classique d’induction à base de cytarabine et de daunorubicine et avec une chimiothérapie de consolidation à base de cytarabine, pour le traitement des patients adultes atteints de LMA nouvellement diagnostiqués et présentant une mutation FLT3 positive.

Le gemtuzumab ozogamicine (Mylotarg) : le gemtuzumab ozogamicine (GO) est un agent chimiothérapeutique ciblé par des anticorps monoclonaux constitué d’un anticorps CD33 murin humanisé recombiné, qui est lié à la calichéamicine, un antibiotique antitumoral. Les données issues de la phase III d’une étude clinique (ALFA-701) a démontré que l’association de gemtuzumab ozogamicine et d’un protocole de chimiothérapie classique chez les patients adultes nouvellement diagnostiqués atteints d’une LMA de novo (ou primaire) a considérablement amélioré la survie sans événement et sans rechute à trois ans par rapport à la chimiothérapie seule. Aux États-Unis, le gemtuzumab ozogamicine est approuvé par la FDA pour les patients adultes nouvellement diagnostiqués atteints de LMA et pour les adultes et les enfants (âgés de plus de 2 ans) atteints de LMA CD33 positive ou de LMA récidivante ou réfractaire. En Europe, le gemtuzumab ozogamicine est approuvé en association avec la daunorubicine et la cytarabine pour le traitement des patients âgés de plus de 15 ans atteints d’une LMA de novo CD33-positive qui n’a jamais été traitée. Les effets secondaires du gemtuzumab ozogamicine peuvent entraîner des problèmes hépatiques et des réactions à la perfusion.

Le CPX-351 (Vyxeos) : le CPX-351 est une formulation liposomale de daunorubicine et de cytarabine co-encapsulées dans un rapport molaire de 1/5. Aux États-Unis et en Europe, le CPX-351 est approuvé pour le traitement des adultes atteints de LMA liée au traitement nouvellement diagnostiqué (t-AML) ou de LMA avec modifications liées à la myélodysplasie (LMA-MRC). Les effets secondaires du CPX-351 peuvent comprendre une hémorragie, une cardiotoxicité, des réactions d’hypersensibilité, une nécrose tissulaire et une toxicité embryofœtale.

L’énasidénib (Idhifa) : l’énasidénib est un inhibiteur de l’isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) administré par voie orale, qui supprime efficacement la production de 2-hydroxyglutarate. Aux États-Unis, l’énasidénib est approuvé pour le traitement des patients adultes atteints de LMA récidivante ou réfractaire présentant une mutation de l’isocitrate déshydrogénase-2 (IDH2). Il est important de noter que les patients traités par l’énasidénib peuvent présenter un syndrome de différenciation. Le syndrome de différenciation est une maladie potentiellement grave qui est associée à la prolifération de cellules leucémiques différenciées pouvant altérer l’équilibre des cytokines et entraîner des lésions tissulaires et une inflammation. Les symptômes comprennent la dyspnée, la fièvre, les infiltrats pulmonaires et l’hypoxie. Le syndrome de différenciation peut être fatal s’il n’est pas traité. Si l’on soupçonne un syndrome de différenciation, on recommande d’amorcer un traitement aux corticostéroïdes et un suivi hémodynamique jusqu’à la résolution des symptômes.

L’ivosidenib (Tibsovo) : l’ivosidenib est un inhibiteur de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) administré par voie orale, qui supprime efficacement la production de 2-hydroxyglutarate. Aux États-Unis, l’ivosidenib est approuvé pour le traitement des patients adultes atteints de LMA récidivante ou réfractaire présentant une mutation de l’isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1). Il est important de noter que les patients traités par l’ivosidenib peuvent présenter un syndrome de différenciation.

Essais cliniques

Les chercheurs mènent actuellement des essais cliniques sur de nouveaux agents, soit en monothérapie, soit en association avec une chimiothérapie classique ou d’autres agents. Ces essais visent à améliorer ou à identifier de nouvelles stratégies de traitement pour des mutations spécifiques ou des anomalies chromosomiques observées dans le cas de la LMA. Bon nombre de ces nouveaux agents présentent moins d’effets secondaires que la chimiothérapie classique et ont démontré une efficacité prometteuse. Certains des nouveaux agents mutants ciblés dans les essais cliniques en cours sur la LMA ont reçu des signes encourageants de la part des organismes de réglementation. Nous espérons qu’à l’avenir cela mènera à plus d’approbations et à de meilleures options de traitement disponibles pour les patients.

Il existe également des essais cliniques en cours adaptés au risque qui visent à intégrer des données sur les maladies résiduelles mesurables (MRD) et des données cytogénétiques/moléculaires pour identifier les patients atteints de LMA qui pourraient bénéficier d’un traitement particulier.

Maladies résiduelles mesurables (MRD)

La plupart des patients atteints de LMA présentent un profil immunophénotypique et/ou mutationnel anormal au moment du diagnostic, qui n’est pas nécessairement détecté au moment de la rémission et la question demeure de savoir ce qu’il advient exactement de ces mutations après le traitement. Par conséquent, ces patients sont définis comme étant atteints d’une maladie résiduelle mesurable (MRD). La MRD est un important indicateur de pronostic indépendant de la LMA, hautement prédictif pour l’estimation des rechutes, qui peut être utilisé pour éclairer le traitement.

Plusieurs méthodes sont utilisées pour évaluer la MRD dans divers contextes, notamment la cytométrie en flux multiparamétrique (CMF), la réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel (RQ-PCR), le séquençage de nouvelle génération (NGS) et la PCR numérique. En 2018, le groupe de travail de l’ELN sur la MRD a publié un document de consensus pour l’évaluation de la MRD en matière de LMA et recommande l’inclusion du suivi de la MRD dans la norme de soins pour les patients atteints de LMA.

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