AML World Awareness Day 21 April 2019

Behandlung

In diesem Abschnitt der Website werden die neuesten Leitlinien für die akute myeloische Leukämie (AML) für Angehörige der Gesundheitsberufe hervorgehoben.

Das Therapieziel und die Erfolgswahrscheinlichkeit unterscheiden sich bei AML erheblich und sind von den Krankheitsmerkmalen und Patienteneigenschaften abhängig. Daher variieren die Behandlungsmöglichkeiten je nach den bei der Diagnose festgestellten genetischen Anomalien sowie dem Alter des Patienten und den Begleiterkrankungen. Die allgemeine Therapiestrategie bei Patienten mit AML besteht aus einer Induktionstherapie. Wird die vollständige Remission erreicht, ist eine angemessene Nachremissionstherapie unerlässlich.

Induktionstherapie

Das Hauptziel der Induktionstherapie ist es, die Zahl der Leukämiezellen auf ein zytogenetisch nicht nachweisbares Niveau zu verringern. Das konventionelle Induktionsschema „7 + 3“ mit Cytarabin und Anthrazyklin (Idarubicin, Daunorubicin, Mitoxantron) ist nach wie vor die Hauptsäule der Induktionstherapie bei Patienten mit AML und sowohl das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) als auch das Europäische Leukämienetzwerk (European LeukemiaNet – ELN) empfehlen dieses Schema für junge und fitte ältere Patienten in ihren Leitlinien. Mit diesem Schema wird ein vollständiges Ansprechen bei 60-80 % der jüngeren Erwachsenen (60 Jahre oder jünger) und bei 40-60 % der älteren Erwachsenen (61 Jahre oder älter) erreicht. Die Wahl und die optimale Dosierung von Anthrazyklin können sich auf das Überleben der Patienten mit AML auswirken. Die Zugabe von Cladribin zu einem Standardinduktionsschema und die Kombination von hoch dosiertem Cytarabin und Anthrazyklin werden ebenfalls für die Induktionstherapie empfohlen.

Nachremissionstherapie

Die Standard-Nachremissionstherapie für Patienten mit AML in Remission besteht aus intensiver Chemotherapie (Konsolidierung) und hoch dosierter Chemotherapie (Konditionierung), gefolgt von einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation. Die Transplantationsempfehlung wird anhand des genetischen Risikoprofils für Leukämie festgelegt, durch Punktwerte aus definierten Skalen, die das Risiko eines behandlungsbedingten Todes vorhersagen, und der spezifischen, mit der Transplantation verbundenen Faktoren des Patienten festgelegt. Zu den am häufigsten eingesetzten Konsolidierungsschemata gehören wiederkehrende Zyklen einer Monotherapie mit hochdosiertem Cytarabin oder eine Cytarabinbehandlung mit nachfolgender Transplantation.

Das Monitoring minimaler Resterkrankung (minimal residual disease – MRD) kann Orientierung bei der Nachremissionstherapie des Patienten bieten und eine präventive Salvage-Therapie, einschließlich Transplantation, kann durchgeführt werden, wenn der molekulare Nachweis einer persistierenden oder rezidivierten AML vorliegt.

Behandlung von Patienten mit AML ohne intensive Therapiemöglichkeit

Derzeit gibt es keinen allgemein akzeptierten Algorithmus für die Behandlung älterer oder schwacher Patienten mit AML, die für eine intensive Remissionsinduktionstherapie als ungeeignet angesehen werden. Für diese Patientengruppe werden mehrere Behandlungsmöglichkeiten empfohlen, darunter niedrig dosiertes Cytarabin, beste unterstützende Behandlungsmaßnahmen und hypomethylierende Substanzen wie Azacitidin und Decitabin. Die Behandlung von ungeeigneten älteren oder schwachen Patienten mit AML ist derzeit unbefriedigend und sowohl die Leitlinien des ELN als auch diejenigen des NCCN empfehlen die Aufnahme dieser Patientengruppe in klinische Prüfungen.

Behandlung rezidivierter oder refraktärer AML

Ein Rezidiv tritt bei den meisten Patienten mit AML innerhalb von 3 Jahren nach der Diagnosestellung auf. Derzeit gibt es keine Standardkur für die Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML. Die Behandlung dieser Patientengruppe hängt jedoch von einer Einschätzung des wahrscheinlichen Nutzens einer weiteren Therapie ab, im Gegensatz zu den möglichen Komplikationen, die mit einer Salvage-Chemotherapie verbunden sind. Eine kurze Remissionsdauer, ungünstige genetische Faktoren, eine frühere allogene Transplantation, ein fortgeschrittenes Alter und ein schlechter allgemeiner Gesundheitszustand sind entscheidende Faktoren für das Ergebnis nach einem Rezidiv.

Es gibt kein Standardschema für die Salvage-Therapie. Empfohlene Salvage-Chemotherapien für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, umfassen intermediär dosiertes Cytarabin (IDAC) mit oder ohne Anthrazyklin, Mitoxantron, Etoposid und Cytarabin (MEC), Cladribin, Cytarabin, Mitoxantron und Filgrastim (CLAG-M) sowie Fludarabin, Cytarabin, Idarubicin und Filgrastim (FLAG-IDA). Bei der Behandlung von Patienten, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, mangelt es an wirksamen Salvage-Optionen. Die Aufnahme in eine klinische Prüfung wird soweit möglich für diese Patientengruppe dringend empfohlen.

Neue therapeutische Ansätze gegen AML

Jüngste Fortschritte in der Forschung haben neue Behandlungspfade für die AML identifiziert, die die konventionelle 7 + 3-Induktionschemotherapie übertreffen. Diese neuen zielgerichteten Therapieansätze zielen auf eine Vielzahl zellulärer Prozesse ab, einschließlich Signalwege, epigenetische Regulation von DNA und Chromatin, Kernexport von Proteinen und Antigene, die über Antikörper-basierte Therapien auf Leukämiezellen exprimiert werden. In den Jahren 2017 und 2018 wurden fünf neue Arzneimittel gegen AML zugelassen, darunter:

Midostaurin (Rydapt): Midostaurin ist ein Multi-Kinase-Inhibitor mit Hemmaktivität gegenüber FLT3. In der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (RATIFY) verlängerte Midostaurin in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie das Überleben junger Erwachsener mit FLT3-mutierter AML in signifikantem Maße. In den Vereinigten Staaten und in Europa ist Midostaurin in Kombination mit einer Standard-Induktion mit Cytarabin und Daunorubicin und der Chemokonsolidierung mit Cytarabin für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter AML, die eine FLT3-Mutation aufweisen, zugelassen.

Gemtuzumab-Ozogamicin (Mylotarg): Gemtuzumab-Ozogamicin (GO) ist ein auf monoklonale Antikörper gerichtetes Chemotherapeutikum, das aus einem rekombinanten humanisierten murinen CD33-Antikörper besteht, der an Calicheamicin, ein Antitumor-Antibiotikum, gebunden ist. Daten aus einer klinischen Phase-III-Studie (ALFA-701) zeigten, dass die Kombination von Gemtuzumab-Ozogamicin mit einer Standard-Chemotherapie bei Patienten mit einer neu diagnostizierten de novo AML im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie das 3-Jahres-Ereignisfreie-Überleben und das rezidivfreie Überleben signifikant verbesserte. In den Vereinigten Staaten ist Gemtuzumab-Ozogamicin von der FDA für erwachsene und neu diagnostizierte erwachsene Patienten mit AML sowie rezidivierte oder refraktäre Erwachsene und Kinder (ab 2 Jahren) mit CD33-positiver AML zugelassen. In Europa ist Gemtuzumab-Ozogamicin in Kombinationstherapie mit Daunorubicin und Cytarabin für die Behandlung von Patienten ab 15 Jahren mit zuvor unbehandelter, de novo CD33-positiver AML zugelassen. Mögliche Nebenwirkungen von Gemtuzumab-Ozogamicin sind Leberprobleme und Infusionsreaktionen.

CPX-351 (Vyxeos): CPX-351 ist eine liposomale Formulierung von Daunorubicin und Cytarabin in einem molaren Verhältnis von 1: 5. In den Vereinigten Staaten und Europa ist CPX-351 für die Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter, therapiebezogener AML (t-AML) oder AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen (AML-MRC) zugelassen. Mögliche Nebenwirkungen von CPX-351 können Blutungen, Kardiotoxizität, Überempfindlichkeitsreaktionen, Gewebenekrose und embryo-fötale Toxizität einschließen.

Enasidenib (Idhifa): Enasidenib ist ein oral verabreichter Inhibitor der Isocitrat-Dehydrogenase 2 (IDH2), der die Produktion von 2-Hydroxyglutarat wirksam unterdrückt. In den Vereinigten Staaten ist Enasidenib für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer Isocitrat-Dehydrogenase-2 (IDH2)-Mutation zugelassen. Hierzu ist anzumerken, dass bei Patienten, die mit Enasidenib behandelt werden, ein Differenzierungssyndrom auftreten kann. Das Differenzierungssyndrom ist ein potenziell schwerwiegender Zustand, der mit der Proliferation differenzierter Leukämiezellen verbunden ist, die das Zytokingleichgewicht verändern können, was zu Gewebeschäden und Entzündungen führt. Zu den Symptomen zählen Dyspnoe, Fieber, Lungeninfiltrate und Hypoxie. Das Differenzierungssyndrom kann bei Nichtbehandlung tödlich sein. Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom wird empfohlen, die Kortikosteroidtherapie und das hämodynamische Monitoring bis zur Behebung der Symptome einzuleiten.

Ivosidenib (Tibsovo): Ivosidenib ist ein oral verabreichter Inhibitor der Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1), der die Produktion von 2-Hydroxyglutarat wirksam unterdrückt. In den Vereinigten Staaten ist Ivosidenib für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1) -Mutation zugelassen. Anzumerken ist, dass bei Patienten, die mit Ivosidenib behandelt werden, ein Differenzierungssyndrom auftreten kann.

Klinische Prüfungen

Forscher führen derzeit klinische Prüfungen mit neueren Wirkstoffen durch, entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie oder anderen Wirkstoffen. Diese Prüfungen zielen darauf ab, neue Behandlungsstrategien für spezifische Mutationen oder Chromosomenanomalien in der AML zu verbessern oder zu identifizieren. Viele dieser neueren Wirkstoffe haben im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie weniger Nebenwirkungen und haben eine vielversprechende Wirksamkeit nachgewiesen. Einige der neueren auf Mutationen gerichteten Wirkstoffe in aktuellen klinischen Prüfungen in der AML haben positive Signale von den Aufsichtsbehörden erhalten. Dies wird hoffentlich in Zukunft zu mehr Zulassungen und besser verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten für Patienten führen.

Zudem werden laufende risikoadaptierte klinische Prüfungen durchgeführt, die messbare Resterkrankungen (MRD) und zytogenetische/molekulare Daten integrieren sollen, um Patienten mit AML zu identifizieren, die von einer bestimmten Therapie profitieren würden.

Messbare Resterkrankung (MRD)

Die meisten AML-Patienten weisen bei der Diagnose einen abnormen Immunphänotyp und/oder Mutationsprofil auf, das zum Zeitpunkt der Remission nicht unbedingt geklärt ist. Es bleibt die Frage, was genau mit diesen Mutationen nach der Behandlung passiert. Folglich wird bei diesen Patienten eine messbare Resterkrankung (MRD) definiert. MRD ist ein wichtiger unabhängiger Prognoseindikator bei AML, der bei der Rezidivabschätzung hohe Vorhersagbarkeit bietet und zur Informierung über die Behandlung verwendet werden kann.

Verschiedene Methoden werden zur Bewertung der MRD in verschiedenen Umgebungen eingesetzt, einschließlich Multiparameter-Durchflusszytometrie (MFC), quantitative Polymerase-Kettenreaktion (RQ-PCR), Next Generation Sequencing (NGS) und digitale PCR. Im Jahr 2018 veröffentlichte die MRD-Arbeitsgruppe von ELN ein Konsensdokument für die Beurteilung der MRD in der AML und empfiehlt die Aufnahme des Monitorings der MRD als Teil des Behandlungsstandards bei Patienten mit AML.

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